作为一名资深医学编辑，自然是每天都要去医药学的各路顶刊拜拜码头的，最近在扫Nature Medicine的时候，偶然看到一篇文章引起了我的注意：The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk[1]，再一看摘要的结论部分，“赤藓糖醇与MACE 事件风险相关，并促进血栓形成”。怪怪，这就违反我的常识了。一向以安全著称的代糖也被证明和心血管事件相关了么？看来是有必要对这篇研究品，细品一下了。

赤藓糖醇和代糖

赤藓糖醇是天然植物提取的无营养性甜味剂（NNS）家族中的一员（图2），通常不含热量或所含热量极低，不参与代谢，不会刺激胰岛素分泌。其“零卡”，“天然”，“无营养”的特性，使得它作为糖的安全替代（即代糖），被广泛应用于需要控制糖摄入的场景下，包括添加在一些软饮料、加工食品和个人护理产品中[2]。尤其是对于患有糖尿病和肥胖症的患者群体，使用代糖有助于控制血糖和减轻体重[3-4]。并且，FDA和欧盟监管部门[5-6]也普遍认为它们是安全的。这些也都符合我们的直觉印象，毕竟我手边还正站着一瓶某气森林呢。

其实，稍微循证一下便会发现，上述对于人造甜味剂/代糖的既往认知存在一定误区。代糖对于健康相关的获益，例如代糖能够减轻体重，对糖尿病和心血管疾病的影响，其证据并不明确。监管部门的推荐使用，很有可能是因为糖的危害更大（有明确证据表明），以及代糖的安全性。而文章作者的切入点便是代糖的长期安全性，并且着重于对心血管风险的研究。

(资料图)

在循证过程中，发现一个有意思的证明代糖获益的高质量证据：使用含无营养性甜味剂的产品替代含糖产品（如，碳酸饮料、口香糖、糖果和润喉糖）有助于口腔健康，主要可降低龋齿风险[7-8]。但是有健康获益这并不意味着可以盲目无节制的食用。毕竟我们不可忽略上述产品的潜在危害，例如：碳酸饮料其本身的酸性、腐蚀性，可能会削弱牙釉质；口香糖可能致颞下颌关节紊乱等。

研究介绍

>>>>>>>>>研究目的<<<<<<<<<

自然医学的这篇研究[1]，主要探索了多种多元醇（尤其是赤藓糖醇）的循环水平与主要不良心血管事件MACE（包括死亡、心肌梗塞和中风）的3 年风险的相关性；并且研究了赤藓糖醇对人类血小板功能的影响，以及对动脉损伤动物模型中体内血栓形成可能性的影响。

>>>>>>>>>研究方法<<<<<<<<<

文章涉及了一系列研究，包括多个观察队列（发现队列、验证队列）研究（图3），体外研究，动物模型研究和前瞻性干预研究等。

>>>>>>>>>研究结果<<<<<<<<<

首先，作者在一个由1157例接受选择性心脏诊断评估的连续稳定患者构成的发现队列（discovery cohort）中进行了非定向代谢组学分析。结果发现，多种多元醇甜味剂，其循环水平与发生（3年内）重大不良心血管事件的风险相关。其中，赤藓糖醇被发现是与MACE相关的最高候选分子之一（风险比HR=3.22，95％ CI：1.91-5.41，P <0.0001）。（图4）

在随后美国和欧洲的独立验证队列中（US, n=2149；EU，n=833）进行的定向代谢组学分析进一步验证了这种联系。根据对这两个队列的观察发现：患有CVD个体的血浆中赤藓糖醇水平较高（所有P < 0.0001）；3年内，经历了MACE的个体赤藓糖醇水平也更高（所有P < 0.0001）。另外，在Cox比例危险回归分析中（图5），赤藓糖醇水平第四四分位数（赤藓糖醇水平最高）相对于第一四分位数（赤藓糖醇水平最低），MACE的调整风险比分别为1.80（95% CI：1.18-2.77，p=0.007）和2.21（95% CI：1.20-4.07，p=0.010）。即：相对于赤藓糖醇水平最低的人，水平最高的人MACE风险增加了80%-121%。而且这些风险是在调整了冠状动脉疾病史和传统心血管风险因素之后的，说明赤藓糖醇水平的独立相关性。

此外，在男性和女性中，均观察到了赤藓糖醇和 MACE 风险之间的关联。以及在美国和欧洲验证队列的多个不同亚组中也观察到了这种关联（图6）。并且通过调整模型发现，在所有3个观察队列中，赤藓糖醇与MACE 独立相关（图7）。具体而言，赤藓糖醇水平每增加1 μM，美国和欧洲验证队列中MACE 的调整后 HR 分别增加 21% 和 16%。

由于观察到循环赤藓糖醇水平与血栓事件发生风险之间的正相关性，这促使研究人员进一步探究赤藓糖醇是否会影响血小板的功能。使用在美国和欧洲验证队列中观察到的空腹样本中赤藓糖醇浓度范围，研究人员对从健康志愿者身上收集的人类血小板富集血浆进行培育。结果发现：与对照组相比，赤藓糖醇可以显著增加血小板对两种已知血小板激动剂——ADP和TRAP6的反应（图8上）。同时，赤藓糖醇剂量依赖性地增强了血小板在血小板富集血浆中的聚集（图8下）。

进一步的人全血和动物研究（in vivo）发现：赤藓糖醇显著增强了胶原蛋白依赖性血小板黏附和血栓形成的速率（图8a），循环赤藓糖醇水平的升高显著增强了血栓形成速率，并在动脉损伤后显著缩短了止血时间（图8b）。

最后，研究人员探索了健康队列（n=8）在摄入含有赤藓糖醇饮料（30g）后的餐后赤藓糖醇血浆水平（前瞻性干预试验，NCT04731363）。结果发现，健康人摄入赤藓糖醇后，可导致血浆赤藓糖醇水平显著持续增加（>2d），高于体内和体外研究所证实的血小板反应性和血栓形成潜力的阈值（图9）。

结果讨论

总结一下，在该研究中，研究人员首先使用非定向代谢组学方法作为一种探索性平台，识别与心血管疾病发病风险相关的循环代谢产物。虽然非定向代谢组学只具有半定量的性质，但其结果表明，多种多元醇，特别是赤藓糖醇，与心血管疾病发病风险相关。

随后，在美国和欧洲两个验证队列中，研究人员证实了循环赤藓糖醇水平与不良心血管事件的发病风险独立相关。敏感性分析显示，在两个队列的多个不同亚组中，这种关联仍然显著。

此外，通过机制研究，多条证据表明，赤藓糖醇水平升高可以通过增强血小板对多种激动剂的细胞内钙释放和聚集，直接促进血小板反应和血栓形成风险的增加。具体而言，在一种临床前的体内血栓形成模型中，当血浆赤藓糖醇水平升高时，观察到更高的血栓形成率。

最后，在一项小型的临床干预研究中发现，健康人在摄入含有赤藓糖醇（30g）的饮料后，其赤藓糖醇血浆水平将显著持续增加，并且突破前面机制研究中发现的对血小板功能产生影响的阈值。

总的来说，这项研究虽然属于早期的观察性研究，但是分析得相当全面，并且环环相扣，从探索到验证，再到机制，最后到前瞻性的干预，包括剂量也稍微探索了一点（这下可不能说是脱离剂量谈毒性的耍流氓了）。结论而言，也对用惯了向来以安全性著称的代糖，尤其是赤藓糖醇的“零糖”族提了个醒。对于研究结果的解读应用，我们还是有几点需要保持警惕。

首先，这还是只是一项观察性队列研究，附带临床前的机制研究，唯一包括的前瞻性临床试验，其样本数量也极为有限，仅8个健康人。所以证据的等级并不算高。可以一定程度上定性赤藓糖醇的危害，但是危害是潜在的，是需要进一步深入研究的。

其次，研究发现的是相关性，虽然建立了从摄入赤藓糖醇，到观察到MACE的联系，机制上也做了“血小板说”的解释，但是相关性并不等于因果性，我们并不能下结论说是赤藓糖醇导致了MACE。另外，最后的健康人群干预研究也只是说明了摄入含赤藓糖醇的饮料会导致赤藓糖醇血浆水平高于触发影响血小板功能的阈值，但其后的逻辑链条又断了，研究并没有展示血小板功能受影响后与MACE的联系。当然也不能推定摄入赤藓糖醇和MACE的绝对因果。

最后，研究的外推需要格外谨慎。研究是基于平均年龄60岁以上的老年群体做的，并且都具有基础心血管疾病，本身就是MACE高危人群，并且还是欧美人群，结果不一定适用于年轻人，或者亚洲人种。对于现在的年轻人来说，戒掉无糖饮料，远不如改掉晚睡熬夜，不规律饮食等坏习惯，对健康的获益来得更多。

所以在这篇研究也纳入我的循证数据库之后，对于代糖的观点，我更新成谨慎、有条件适用的态度了（以前可能会无脑吹）。虽然研究结果让赤藓糖醇，甚至一众代糖，在我心目中的安全性地位有所下降，但也无需过分紧张，更不至于视之若砒霜毒药。偶尔还是可以喝一喝解解馋的，毕竟相比含糖饮品，代糖还是“安全”太多。从健康角度，我觉得差不多可以按照这个优先级：白开水>茶/咖啡（无添加）>代糖饮品>含糖饮品。当然，如果能把饮食改善，积极锻炼也加进去，那肯定是更有助于健康的。（完）

参考文献：

Witkowski, M., Nemet, I., Alamri, H. et al. The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02223-9

Sylvetsky, A. C. & Rother, K. I. Trends in the consumption of low-calorie sweeteners. Physiol. Behav. 164, 446–450 (2016).

British Dietetic Association. Policy statement—the use of artificial sweeteners. https://www.bda.uk.com/uploads/assets/11ea5867-96eb-43df-b61f2cbe9673530d/policystatementsweetners.pdf (2016

Markovic, T. P. et al. The Australian obesity management algorithm: a simple tool to guide the management of obesity in primary care. Obes. Res. Clin. Pract. 16, 353–363 (2022).

Roberts, A. The safety and regulatory process for low calorie sweeteners in the United States. Physiol. Behav. 164, 439–444 (2016).

Mortensen, A. Sweeteners permitted in the European Union: safety aspects. Scand. J. Food Nutr. 50, 104–116 (2006).

Falony G, Honkala S, Runnel R, et al. Long-Term Effect of Erythritol on Dental Caries Development during Childhood: A Posttreatment Survival Analysis. Caries Res. 2016;50(6):579-588. doi:10.1159/000450762

Lohner S, Toews I, Meerpohl JJ. Health outcomes of non-nutritive sweeteners: analysis of the research landscape. Nutr J. 2017;16(1):55. Published 2017 Sep 8. doi:10.1186/s12937-017-0278-x

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